Демиелинизирующие заболевания нервной системы и возможности дифференцированной терапии

Автор Neptun   
01.12.2008 г.
В работе рассмотрены наиболее распространенные и изученные демиелинизирующие заболевания центральной и периферической нервной системі. Указаны современные критерии диагностики и методы лечения. Обсуждается возможность поиска патогенетически обоснованного направления лечения демиелинизирующих заболеваний.

В.И. Черний, Е.К. Шраменко, И.В. Бувайло, Т.В. Островая. Кафедра анестезиологии, ИТ и МНС Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, ДОКТМО

Заболевания, одним из основных проявлений которых является разрушение миелина, относятся к наиболее актуальным проблемам клинической медицины, преимущественно неврологии. В последние годы наблюдается отчетливое увеличение числа случаев заболеваний, сопровождающихся повреждением миелина.

 

Миелин - особый вид клеточной мембраны, окружающей отростки нервных клеток, в основном аксоны, в центральной (ЦНС) и периферической нервной системе (ПНС). Основные функции миелина: питание аксона, изоляция и ускорение проведения нервного импульса, а также опорная и барьерная функции [1].

 

Основная информация о структуре миелина получена с помощью рентгеноструктурного анализа и электронной микроскопии. Уникальной морфологической особенностью миелина является то, что он формируется в результате спирального обвития отростков олигодендроглиоцитов в центральной нервной системе и шванновских клеток на периферии, вокруг аксонов нейронов. Таким образом, миелин представляет собой своеобразную мембрану, состоящую из липидного бислоя и белков, связанных с ним. В образовании миелиновой оболочки и структуры миелина ЦНС и периферической нервной системы (ПНС) имеются отличия. При формировании миелина ЦНС один олигодендроглиоцит имеет связи с несколькими сегментами миелина нескольких аксонов; при этом к аксону примыкает отросток олигодендроглиоцита, расположенного на некотором расстоянии от аксона, а внешняя поверхность миелина соприкасается с внеклеточным пространством. Шванновская клетка при образовании миелина ПНС формирует спиральные пластинки миелина и отвечает лишь за отдельный участок миелиновой оболочки между перехватами Ранвье. Цитоплазма шванновской клетки вытесняется из пространства между спиральными витками и остается только на внутренней и наружной поверхностях миелиновой оболочки.

 

Среди белков миелина выделяют так называемые внутренние (intrinsic) и внешние (extrinsic) белки. Первые прочно связаны с мембраной, проходя сквозь нее, в то время как другие, расположенные поверхностно, связаны слабее. Подобная мембрана является асимметричной по химическому составу и электрическому заряду. Ее экстрацеллюлярная поверхность богата углеводными остатками гликопротеинов и гликолипидов, при этом С-конец гликопротеинов находится на цитоплазматической стороне мембраны, тогда как полисахаридный остаток экспонирован на экстрацеллюлярной поверхности. Расстояние между разнонаправленными гидрофильными группировками липидов в мембране миелина составляет 4,5-5,0 нм, в то время как расстояние между соседними витками спирали - 3,0-5,0 нм. Толщина мультиламеллярного образования, сформированного исключительно липидами, составляет 1,5-3,0 нм.

 

Процесс формирования миелина отростками глиальных клеток сопровождается вытеснением цитоплазмы таким образом, что цитоплазматические поверхности мембраны плотно соприкасаются друг с другом, образуя так называемую главную плотную линию (major dense line). Плотный контакт наружных поверхностей мембран, образующихся при спиралевидном обвитии отростков миелинобразующих клеток вокруг аксонов нейронов, способствует формированию так называемой межпромежуточной линии (interperiod line).

 

Одной из биохимических характеристик, которая отличает миелин от других биологических мембран, является высокое соотношение липид / белок. Белки составляют от 25 до 30 % массы сухого вещества миелиновой оболочки. Они бывают двух видов: белки, расположенные на поверхности, и белки, погруженные в липидные слои или пронизывающие мембрану насквозь. Всего описано более 29 белков миелина. Основной белок миелина (ОБМ), протеолипидный белок (ПЛП), миелинассоциированный гликопротеин (МАГ) составляют до 80 % массы белка. Они выполняют структурную, стабилизирующую, транспортную функции, обладают выраженными иммуногенными и энцефалитогенными свойствами. Основной белок миелина и миелинассоциированный гликопротеин - наиболее иммуногенные и энцефалитогенные белки миелина - представлены не только в ЦНС, но и в ПНС [2].

 

На долю липидов приходится приблизительно 70-75 % от сухой массы белого вещества ЦНС млекопитающих; в миелине спинного мозга соотношение липиды / белки выше. Из общего количества липидов на долю холестерола приходится около 28 %, 43 % - на фосфолипиды и 29 % составляют галактолипиды. Известно, что липиды оказывают существенное влияние на конформационные характеристики белков, входящих в состав мембраны миелина; последние, в свою очередь, влияют на свойства липидов. Основной функцией миелина является быстрое проведение нервного импульса по аксонам, которые он окружает. Мембраны клеток, формирующих миелин, плотно соприкасаются, что обеспечивает высокое сопротивление и малую емкость, обеспечивая таким образом аксону эффективную изоляцию и предотвращая продольное распространение импульса. Миелин прерывается только в области перехватов Ранвье, которые встречаются через правильные промежутки длиной примерно 1 мм. В связи с тем, что ионные токи не могут проходить сквозь миелин, вход и выход ионов осуществляется лишь в области перехватов. Это ведет к увеличению скорости проведения нервного импульса. Таким образом, по миелинизированным волокнам импульс проводится приблизительно в 5-10 раз быстрее, чем по немиелинизированным.

 

Помимо передачи нервного импульса, миелин участвует в питании нервного волокна, а также выполняет структурную и защитную функции.

 

Разрушение миелина является универсальным механизмом реакции нервной ткани на повреждение. Болезни миелина подразделяются на две основные группы - миелинопатии и миелинокластии. Миелинопатии связаны с биохимическим дефектом строения миелина, как правило, генетически обусловленным. В основе миелинокластических (или демиелинизирующих) заболеваний лежит разрушение нормально синтезированного миелина под влиянием различных воздействий, как внешних, так и внутренних. Подразделение на эти две группы весьма условно, так как первые клинические проявления миелинопатий могут быть связаны с воздействием различных внешних факторов, а миелинокластии вероятнее всего развиваются у предрасположенных лиц [1].

 

Наиболее распространенное заболевание из всей группы болезней миелина - рассеянный склероз. Именно с этим заболеванием приходится наиболее часто проводить дифференциальную диагностику.

Рассеянный склероз (РС) относится к группе демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы и проявляется очаговой или диссеминированной деструкцией миелиновых оболочек нервных стволов в сочетании с воспалительной реакцией. Общепринято, что РС - мультифакториальное заболевание, развитие которого обусловлено взаимодействием факторов внешней среды (вируса и географических факторов) и наследственной предрасположенности, реализуемой полигенной системой, включающей особенности иммунного ответа и определенного типа метаболизма.

 

Патогенез РС складывается из комплекса иммунопатологических и патохимических реакций, развивающихся в нервной системе. Считается, что иммунные процессы индуцируются антигенными структурами ЦНС и, прежде всего, основным белком миелина и гликопротеином миелина - макромолекулами олигодендроцита. Иммунологические изменения при РС проявляются отклонениями клеточного и гуморального характера. Со стороны клеточной реактивности определяются: снижение содержания цитотоксических Т-клеток супрессоров, подавление Т-клеточного ответа на митогены, невысокий потенциал NK-клеток и изменение продукции интерферонов, увеличение цитотоксичности мононуклеарных клеток, изменения в системе интерлейкинов.

 

На следующем этапе патологического процесса аутореактивные Т-лимфоциты проникают в ЦНС посредством увеличения экспрессии молекул адгезии, присоединения к эндотелиальным клеткам и перехода через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Дальнейшая активация Т-лимфоцитов проходит с участием молекул костимуляции. Антигенами-мишенями являются белки и липиды миелина. Активированные Т-клетки и вторично вовлеченные в процесс макрофаги и клетки микроглии выделяют различные провоспалительные цитокины, которые обладают способностью индуцировать адгезивные рецепторы на эндотелиальных и иммунных клетках, а также усиливать миграцию соответствующих иммунокомпетентных клеток в очаг возникшего воспаления. Активность воспаления коррелирует с уровнем плотности адгезивных молекул. В процесс также включаются В-лимфоциты и синтезируемые ими антитела [10].

 

В очагах воспаления начинают продуцироваться миелиновые антитела, концентрация которых быстро возрастает за счет системно образующихся антител, проникающих через ГЭБ. Начинается процесс демиелинизации и гибели олигоденроцитов, который прогрессирует вследствие активации системы комплемента и макрофагов / микроглии. Макрофаги являются дополнительным источником комплемента, медиаторов воспаления, включая кислородные радикалы, эйкозаноиды, ФНО-а. Часть медиаторов и цитотоксических факторов выделяется активированными клетками глии, дополнительно повреждая миелин и олигодендроциты. Стимулируются клетки воспаления, усугубляющие процесс демиелинизации [4].

 

Формирующиеся при РС в белом веществе головного и спинного мозга патологические очаги называются бляшками. Отличительная черта этих очагов - демиелинизация. Начавшееся разрушение миелина приводит к появлению в нем протеолитически активных фрагментов, что способствует его дальнейшему повреждению. По волокнам в очаге воспаления и по демиелинизированным волокнам нарушено проведение нервного импульса, что и приводит к возникновению клинических симптомов. Одновременно с процессом демиелинизации идет и ремиелинизация, что особенно заметно на краях активной бляшки. Но, несмотря на появление процесса ремиелинизации уже на ранних стадиях образования бляшки, восстановление миелиновой оболочки происходит недостаточно эффективно. Чем длительнее течение заболевания, тем менее выражен процесс ремиелинизации, что может быть связано с уменьшением числа олигодендроцитов.

 

Эволюции бляшки свойственна цикличность. Повторное обострение проявляется воспалением по периферии зоны глиоза, очаг увеличивается в размерах. Наряду с этим появляются новые очаги, а некоторые могут регрессировать. Размеры очагов колеблются от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Формируются они вокруг сосудов (венул). Обычно очаги формируются перивентрикулярно - у передних и задних рогов боковых желудочков, суправентрикулярно, в мозолистом теле. Часто они локализуются в стволе головного мозга и мозжечке, шейно-грудном отделе спинного мозга, в корешках черепных нервов, могут располагаться также и в зоне входа корешков в спинной мозг. В случае далеко зашедшего процесса очаги могут распространяться и на серое вещество спинного мозга. Кроме очаговых изменений, РС присущи и диффузные - признаки воспалительного процесса в оболочках, атрофия и глиоз белого вещества [10].

 

У большинства больных РС начинается в возрасте от 15 до 59 лет. Однако все чаще сообщают о случаях клинического начала у детей и взрослых старше 60 лет. Среди больных наблюдается преобладание женщин.

 

В связи с тем, что основной мишенью патогенных факторов является миелин ЦНС, симптоматика РС обусловлена, прежде всего, поражением проводящих путей головного и спинного мозга.

Клинические проявления можно распределить на семь основных групп. Наиболее часто отмечаются симптомы поражения пирамидного пути. В зависимости от локализации очага могут наблюдаться парапарезы, реже монопарезы и гемипарез. Верхние конечности, как правило, страдают реже или вовлекаются в процесс на более поздних этапах. Парезы всегда сопровождаются патологическими пирамидными знаками, повышением глубоких рефлексов и снижением поверхностных брюшных рефлексов. Центральные параличи сопровождаются различными изменениями тонуса - чаще спастикой, реже гипотонией или дистонией.

 

Значительное место в клинической картине имеют симптомы поражения проводников мозжечка. Выявляются статическая и динамическая атаксия, дисметрия, гиперметрия, асинергия, интенционное дрожание и мимопопадание при пальценосовой и пяточно-коленной пробах, скандированная речь и макрография. В тяжелых случаях дрожание рук, головы и туловища может выявляться и в покое, приобретая характер тяжелого гиперкинеза (титубация). Эти формы обозначаются как гиперкинетические варианты РС.

 

Симптомы поражения черепных нервов отмечают более чем у половины больных. Наиболее часто наблюдается поражение глазодвигательного, тройничного, отводящего и лицевого нервов, реже - бульбарной группы нервов. Наиболее частым симптомом поражения мозгового ствола являются глазодвигательные нарушения; исключительно характерным для РС является синдром межъядерной офтальмоплегии, связанный с очагами демиелинизации в волокнах медиального продольного пучка. Часто встречается горизонтальный нистагм. Характерно развитие повторных ретробульбарных невритов. Почти постоянно имеется побледнение височных половин дисков зрительных нервов. Этот симптом указывает на поражение папилломакулярного пучка.

Характерны изменения глубокой и поверхностной чувствительности. Часто возникают нарушения функции тазовых органов.

 

Психические изменения при РС включают как снижение интеллекта, так и нарушения поведения, а также депрессивные проявления.

Особого внимания требуют так называемые специфичные для РС синдромы. Большинство из них не имеют самостоятельной диагностической ценности, но при проведении дифференциального диагноза являются аргументом в пользу демиелинизирующего характера процесса. Наиболее распространенный синдром «клинического расщепления», связанный с сочетанием у одного больного симптомов поражения различных проводниковых систем ЦНС на разных уровнях; синдром «непостоянства клинических симптомов», отражающий зависимость скорости проведения нервного импульса по демиелинизированному волокну от различных показателей гомеостаза, что приводит к колебаниям выраженности каждого симптома (например, симптом «горячей ванны» - ухудшение состояния больного при повышении температуры тела, что также связано с замедлением проведения импульса по демиелинизированному волокну).

 

В настоящее время выделяют четыре основных варианта течения РС.

 

1. Ремиттирующее течение. Характеризуется полным или неполным восстановлением функций в периоды между обострениями и отсутствием нарастания симптомов в периоды ремиссий (75-85 % больных).

 

2. Первично-прогредиентное течение. Характеризуется прогрессированием заболевания с самого начала с временной стабилизацией. Среди больных с этим типом заболевания преобладают мужчины и больные более старшего возраста. Отмечается у 10 % больных.

 

3. Вторично-прогредиентное течение. Первоначально ремиттирующее течение сменяется прогрессированием с развитием обострений или без них и минимальными ремиссиями.

 

4. Прогрессирующее течение с обострениями. Характеризуется прогрессированием с начала болезни, на фоне которого в дальнейшем возникают обострения. Встречается в 6 % случаев.

Диагностика основана, прежде всего, на клинических данных и данных анамнеза, указывающих на симптомы поражения ЦНС, «рассеянные» во времени и по локализации. Пока нет специфического для РС теста, за исключением своеобразного клинического течения заболевания и типичных патоморфологических изменений.

 

Предложено несколько диагностических шкал, имеющих градацию по категориям в зависимости от вероятности установления и подтверждения диагноза РС. Во всех шкалах достоверный РС может быть установлен при полном выполнении «диссеминации в месте и времени» - не менее двух очагов, появление которых разделено во времени периодом не менее 1 мес.

Наиболее информативной для диагностики многоочагового процесса в мозге («диссеминацией в месте») является магнитно-резонансная томография (МРТ). Высокая информативность и чувствительность МРТ для выявления очагов демиелинизации при РС была показана во многих исследованиях, однако эти изменения не являются специфичными для РС и могут наблюдаться при других заболеваниях нервной системы [12].

 

Изменения состава цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) также не являются специфичными для РС. Наиболее доказательным подтверждением наличия РС является определение олигоклональных антител к белкам миелина и увеличение концентрации иммуноглобулина G в ЦСЖ по сравнению с его содержанием в сыворотке крови. Олигоклональные антитела определяются у больных в 90-95 % случаев. Однако олигоклональные антитела определяются и при других воспалительных и иммунологических заболеваниях, многие из которых необходимо дифференцировать с РС. И наоборот, у некоторых больных с «клинически достоверным» РС не обнаруживается повышенного содержания иммуноглобулина G в ЦСЖ [10].

 

Среди других иммунологических методов определенное значение имеет выявление клонов Т-клеток, сенсибилизированных к антигенам миелина, активированных Т-клеток, повышение содержания растворимых молекул адгезии, рецепторов к цитокинам и самих цитокинов, продуктов распада миелина и других маркеров аутоиммунного и воспалительного процесса [5]. Было установлено достоверное повышение продукции ФНО-а у больных РС в активную стадию ремиттирующего или первично-прогрессирующего заболевания по сравнению с контрольными показателями или данным при стабилизации заболевания (М. Chofflon et al., 1992, F. Rieckman et al., 1994). Е.И. Гусев, Б.В. Пинегин и др. (1991) предложили считать повышение продукции ФНО-а предвестником активизации иммунопатологического процесса при РС. Максимальное повышение продукции этого цитокина наблюдается за 5-14 дней до клинического обострения заболевания, снижаясь в подострую стадию [3].

 

Тяжесть состояния больных c разными клиническими формами и типами течения РС можно объективно оценить методом математически-статистической обработки неврологических функций в баллах с использованием неврологических шкал:

 

1) шкала DSS Куртцке (Disability Status Scale, 1981);

 

2) шкала EDSS Куртцке (Expanded Disability Status Scale, 1983);

 

3) шкала FS Куртцке (Functional Systems, 1989);

 

4) шкала NRS (Neurological Rating Scale, Sipe J. et al., 1984).

 

Балльная система оценки неврологических функций дает возможность определить биосоциальный потенциал больного с РС, степень выраженности обострений и инвалидности.

РС на сегодняшний день является неизлечимым заболеванием. Стратегическая цель при лечении больного РС - предотвратить нарастание инвалидизации. Основными задачами терапии являются профилактика обострений, купирование их и проведение симптоматической терапии.

Средства превентивной терапии (или модифицирующей) снижают частоту обострений. К препаратам этого ряда относятся бета-интерфероны и глатирамера ацетат. При лечении интерферонами наиболее существенно частота обострений снижается на 2-й год лечения, то есть со временем происходит накопление эффективности препарата. Назначение бетаферона и ребифа рекомендуется пациентам с инвалидизацией до 5,5 балла по шкале EDSS, авонекса - до 4,0 балла, но в любом случае больной должен быть ходячим.

 

Все бета-интерфероны вызывают достаточно широкий спектр побочных действий, особенно в начале лечения. Наиболее существенными из них являются местные кожные реакции (иногда вплоть до некроза) и гриппоподобные симптомы (повышение температуры, недомогание, миалгии) - «интерфероновый грипп». Однако эти явления со временем исчезают, а их возникновение можно предупредить.

 

С целью купирования обострений применяется гормональная пульс-терапия. Большинство обострений совпадает по времени с образованием новых активных очагов демиелинизации, выявляемых при МРТ-исследовании в головном и спинном мозге, что свидетельствует о новой волне воспаления. Применение высоких доз глюкокортикостероидов ускоряет их исчезновение. Однако после прекращения гормональной терапии может наблюдаться новая вспышка активности болезни, что также отражают данные МРТ. Наиболее частыми побочными эффектами являются бессонница и легкая эйфория, тревога, увеличение аппетита, тошнота, желудочно-кишечные расстройства, головные боли, миалгия.

У больных с острыми, тяжелыми атаками РС, не поддающимися воздействию кортикостероидной терапии, значительное улучшение состояния может вызвать проведение плазмафереза. Его можно комбинировать с гормональной и другой иммуносупрессорной терапией.

 

Несмотря на имеющиеся данные о положительном влиянии на течение РС некоторых цитостатиков (азатиоприна, метотрексата, циклофосфамида), следует признать, что их назначение оправдано лишь при неэффективности гормональной и другой иммуномодулирующей терапии.

При обострениях, а также в стадии ремиссии назначают и «метаболическую» терапию, включающую ноотропные, липотропные, сосудистые и витаминные препараты. Целесообразность их назначения обусловлена необходимостью поддержания функций аксонов и предупреждения развития аксонопатии. Выбор симптоматической терапии зависит от клинических проявлений заболевания [2, 10, 11].

 

В дебюте РС необходимо проводить дифференциальную диагностику с острым рассеянным энцефаломиелитом (ОРЭМ). Острый рассеянный энцефаломиелит - острое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее после перенесенной вирусной (реже бактериальной или микоплазменной) инфекции или иммунизации. Течение, как правило, монофазное, в редких случаях - прогрессирующее. Основным признаком заболевания является демиелинизация, особенно выраженная вокруг мелких и средних вен. Как правило, выделить возбудитель из пораженных отделов нервной системы не удается. Большинство параинфекционных неврологических осложнений опосредованы иммунологически [12].

 

ОРЭМ в (в отличие от РС) - однофазное заболевание. Острое развитие рассеянной неврологической симптоматики, обусловленной одновременным или постепенным поражением спинного мозга, больших полушарий, ствола мозга и мозжечка, сопровождается общемозговыми и инфекционными симптомами - лихорадкой, головной болью, изменением уровня сознания, могут быть эпилептические припадки. У большинства больных вслед за острой фазой заболевания наступает регресс симптоматики, но нередки необратимые остаточные явления - снижение зрения, атаксия, парезы конечностей.

Проведение дифференциальной диагностики ОРЭМ с РС у взрослых может быть весьма сложным, особенно при отсутствии яркой общемозговой симптоматики. Помочь в установлении правильного диагноза может указание на перенесенную инфекцию или на проведение вакцинации, а также обязательное исследование крови и ликвора методом ПЦР на содержание вирусов (ЦМВ, HVS 1, 2, 6-го типов, Эпштейна - Барр).

 

Изменения на МРТ в Т2-режиме при ОРЭМ практически идентичны таковым при РС и отличаются только тем, что очаги более мелкие и более диффузно распространены. Сходство ОРЭМ с РС подтверждают и морфологические исследования. Дифференцировать ОРЭМ, который является однофазным заболеванием, от РС иногда позволяет проведение МРТ с контрастированием. В случае с РС она может выявить очаги, как накапливающие, так и не накапливающие контраст, что указывает на «рассеянность процесса во времени».

 

При исследовании ЦСЖ у больных ОРЭМ можно обнаружить незначительный лимфоцитарный плеоцитоз (20-30 клеток). Как и при РС, иногда можно обнаружить и олигоклональные антитела. Однако они выявляются при ОРЭМ менее чем в 50 % случаев, а после стихания процесса исчезают. При РС они обнаруживаются в 95 % случаев и, появившись однажды, присутствуют в ЦСЖ постоянно.

Таким образом, дифференциальный диагноз ОРЭМ и дебюта РС очень сложен, и у части больных с диагнозом ОРЭМ в дальнейшем развивается типичный РС, в связи с чем предлагается использовать термин «ОРЭМ» лишь для обозначения синдрома, а не нозологической единицы.

 

Хотя лечение ОРЭМ не отличается от купирования обострений РС, проведение дифференциальной диагностики между ними очень важно, поскольку, по распространенному на сегодняшний день мнению, больным, у которых диагностирован РС, следует начинать специфическую иммуномодулирующую терапию для предупреждения дальнейших обострений болезни [3].

 

Полиневропатии относят к наиболее тяжёлым заболеваниям периферической нервной системы. Среди них существенное место занимают воспалительные демиелинизирующие полинейропатии [3, 8, 9]. Наиболее изученной из них является острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (ОВДП), известная также как синдром Гийена - Барре (СГБ). Это заболевание требует длительной госпитализации больных, 2-6 % которых умирают, в 10-29 % случаев требуется искусственная вентиляция легких (ИВЛ), у 5-22 % больных отмечаются остаточные явления и в 3-10 % случаев наблюдаются рецидивы. Инвалидность при этом составляет от 3 до 10 % [9]. Частота встречаемости составляет в среднем 1-2 случая на 100 000 населения.

 

Предполагается, что в основе заболевания лежат аутоиммунные механизмы, и роль пускового фактора отводится определенным вирусам и бактериям. В последние годы считают, что основными провоцирующими агентами являются Campylobacter jejuni (обнаруживается в 1/3 случая СГБ) и цитомегаловирус (до 15 % случаев). Установлена также определенная связь СГБ с вирусом Эпштейна - Барр (около 10 % случаев).

 

Основной мишенью иммунных атак при СГБ являются шванновские клетки и миелин. В развитии патологических изменений в нервах принимают участие как клеточные, так и гуморальные механизмы. При СГБ под действием тех или иных патогенов происходит активация антигеноспецифичных Т- и В-клеток; отмечается появление циркулирующих антиганглиозидных и антигликолипидных антител; развитие местных клеточных воспалительных реакций, активация комплемента и отложение мембранолитического атакующего комплекса на миелиновой оболочке периферических нервов в области перехватов Ранвье; начинается и бурно нарастает инвазия миелиновой оболочки нервов сенсибилизированными макрофагами. Природа антител при СГБ остается предметом активных дискуссий [10].

 

О роли гуморального иммунитета в патогенезе свидетельствует и обнаружение в сыворотке больных во время острой стадии синдрома антител к периферическому миелину, способных фиксировать комплемент. Титр этих антител коррелирует с клиническим течением. Выявление иммуноглобулинов и комплемента на миелинизированных волокнах у больных, высокая эффективность плазмафереза также свидетельствует о роли гуморального иммунитета [12]. Патологоанатомические исследования позволили установить, что основным, характерным признаком заболевания является деструкция миелина периферических нервов и спинномозговых корешков в сочетании с круглоклеточными инфильтратами, которые представлены преимущественно мелкими и средними лимфоцитами и макрофагами. Изменения, наблюдаемые в ЦНС, незначительны и представлены редкими скоплениями лимфоцитов вокруг сосудов в головном или спинном мозге. При тяжелых поражениях нервов наряду с процессом сегментарной демиелинизации в части случаев возникает и развивается аксональная дегенерация. Большинство авторов считают этот процесс вторичным [11, 12].

 

Ранними и характерными клиническими симптомами ОВДП являются прогрессирующая мышечная слабость, легкие сенсорные расстройства, поражения краниальных нервов (чаще лицевых и бульбарных), отсутствие рефлексов с конечностей. Для заболевания характерно монофазное течение, когда все клинические симптомы развиваются в течение 1-3 недель, затем наступает фаза «плато», а после нее начинается регресс симптомов. В острую фазу заболевания наиболее опасными для жизни больного осложнениями являются тяжелые двигательные нарушения (параличи), периферическая вегетативная недостаточность и слабость дыхательных мышц. Поэтому все больные, вне зависимости от тяжести состояния, должны быть госпитализированы и находиться под тщательным наблюдением из-за высокого риска появления у них дыхательной и вегетативной недостаточности [6].

 

У всех больных развивается выпадение или резкое угнетение глубоких рефлексов. Арефлексия не связана с тяжестью паралича. Атрофия мышц в остром периоде отсутствует, но может развиваться позже. Нарушения чувствительности значительно менее выражены, чем двигательные расстройства. Они представлены гипалгезией, парестезиями, болевым синдромом. Иногда отмечается легкое нарушение глубокой чуствительности. Болевой синдром встречается часто и носит сложный характер. Мышечные боли локализованы в спине, плечевом и тазовом поясах. Причина миалгий остается неизвестной, они стихают спонтанно в течение недели.

 

Основной диагностический критерий - остро или подостро нарастающий вялый тетрапарез, сопровождающийся арефлексией. Подтверждают диагноз также исследования ЦСЖ и ЭНМГ. Начиная со 2-й недели в ЦСЖ выявляется повышение содержания белка при нормальном или слегка повышенном цитозе, но не выше 30 клеток в 1 мкл (белково-клеточная диссоциация). На 1-й неделе заболевания содержание белка остается нормальным. На фоне высокого уровня белка возможно появление застойных дисков зрительных нервов [12].

 

При проведении стимуляционной ЭНМГ выявлялось снижение амплитуды М-ответа, выраженное уменьшение скорости распространения возбуждения по двигательным волокнам, увеличение резидуальной латентности. Порог вызывания М-ответа превышает норму. F-волны имеют полифазные ответы, также имеет место выпадение F-волн (блоки проведения). Такое значительное снижение скорости проведения по нервам при небольшом уменьшении амплитуды М-ответа свидетельствует о демиелинизирующем процессе [3].

 

Рутинные лабораторные исследования крови не имеют большого диагностического значения. В остром периоде заболевания отмечается повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, что является обоснованием для применения плазмафереза [3].

В настоящее время базисными методами лечения больных СГБ считаются программный плазмаферез и внутривенная пульс-терапия иммуноглобулином IgG .

 

Плазмаферез (не менее 35-40 мл плазмы на 1 кг массы тела и не менее 160 мл плазмы на 1 кг массы тела на курс лечения) рекомендуют проводить при нарастании неврологической симптоматики у больных, нуждающихся в ИВЛ или не способных проходить более 5 м. Проводят 3-5 сеансов в течение 1-2 недель. Обычно используется свежезамороженная плазма или 5% раствор альбумина. Плазмаферез позволяет в 2,5 раза сократить длительность ИВЛ и восстановления нарушенных функций по сравнению с другими методами лечения. Концентрация IgM в сыворотке крови после обмена плазмы может снижаться в 3-4 раза.

 

В нашей стране по-прежнему в ряде учреждений для лечения больных с тяжелыми формами СГБ используют кортикостероиды, хотя за рубежом этот вид терапии оценивается как серьезная врачебная ошибка. Известны случаи, когда СГБ развивался у лиц, получавших стероидные гормоны. СГБ, вероятно, единственное заболевание нервной системы, при котом следует использовать плазмаферез как монотерапию без сочетания с кортикостероидами.

 

По эффективности иммуноглобулин (веноглобин) не уступает программному плазмаферезу, на курс рекомендуется 5 внутривенных вливаний из расчета 0,4 г на 1 кг массы тела в сутки, суммарная доза препарата около 140 г.

 

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (ХВДП) ранее рассматривалась как хронический вариант синдрома Гийена - Барре, однако в последующем была показана нозологическая самостоятельность этого заболевания. ХВДП - аутоиммунное заболевание, характеризующееся поражением миелиновой оболочки периферических нервов. Предполагается, что ХВДП составляет около 5 % всех невропатий. Несмотря на то, что патогенез ХВДП и связанных с ней иммунологически опосредованных невропатий до сих пор полностью не изучен, на аутоиммунный механизм, лежащий в основе данных заболеваний, указывает хорошая эффективность иммуномодулирующей терапии.

 

Кратко звенья клеточного и гуморального иммунного ответа при ХВДП можно представить следующим образом. Инфекционные агенты, вероятно, служат пусковым звеном данного процесса благодаря феномену молекулярной мимикрии - антигенному сходству с тканями макроорганизма. Т-лимфоциты способны распознавать эти специфические антигены, представляемые молекулами 11-го класса главного комплекса гистосовместимости, и проникать через гематоневральный барьер. Данный процесс частично опосредуется хемокинами, молекулами клеточной адгезии и матриксными металлопротеиназами. В пределах периферической нервной системы Т-лимфоциты активируют макрофаги. Последние усиливают фагоцитарную активность, выделение цитокинов и выброс токсичных медиаторов (например, оксида азота), матриксных металлопротеиназ и провоспалительных цитокинов, таких, как ФНО-а и интерферона. Свой вклад в процесс демиелинизации и аксонального повреждения вносят также антитела, проникающие через гематоневральный барьер или, возможно, секретирующиеся в пределах периферической нервной системы В-лимфоцитами [9].

 

Патоморфологически в пораженных волокнах отмечают сегментарную демиелинизацию и ремиелинизацию, иногда с формированием «луковичных головок», субпериневральный и эндоневральный отек, иногда повреждение аксонов, хотя выраженная интерстициальная и периваскулярная воспалительно-клеточная инфильрация наблюдается лишь у части больных [12].

 

Заболевание возникает в любом возрасте, в том числе в детском. Основное клиническое отличие ХВДП от синдрома Гийена - Барре состоит в динамике прогрессирования неврологических нарушений: при ХВДП неврологическая симптоматика нарастает более медленно, часто в течение нескольких месяцев.

Начальными симптомами служат слабость в дистальных или проксимальных отделах ног, иногда асимметричная, а также атаксия либо онемение и парестезии в кистях и стопах. Выраженный болевой синдром встречается нечасто. В дальнейшем парезы распространяются на все конечности и иногда приковывают больного к постели. Выраженные парезы не сопровождаются нарастающей атрофией, даже если существуют несколько месяцев. Арефлексия отмечается у 75 % больных, снижение чувствительности у 85 %.У некоторых больных отмечается выраженное нарушение глубокой чувствительности с развитием сенситивной атаксии.

 

Примерно в трети случаев прогрессирование происходит медленно и неуклонно, у другой трети больных прогрессирование происходит ступенеобразно, наконец, еще в одной трети случаев отмечается рецидивирующее течение.

 

Диагноз ХВДП основывается на клинической картине и результатах электрофизиологического и других лабораторных исследований. При ЭНМГ отмечается снижение скорости проведения или парциальные блоки проведения, удлинение дистальной латенции либо отсутствие латентного периода F-волны; эти изменения нужно выявить в 2 и более нервах, обычно на уровне определенных сегментов. В ЦСЖ отмечается увеличение уровня белка в отсутствие цитоза (у 80 % больных) выше 1 г/л, иногда выявляются застойные диски зрительных нервов [12].

 

При проведении МРТ у 50 % больных ХВДП обнаруживаются изменения, сходные с рассеянным склерозом.

 

Лечение ХВДП является трудной задачей. Всем больным рекомендуется прием преднизолона по схеме в течение 6 месяцев. Отменяется преднизолон при полном восстановлении силы мышц конечностей и удовлетворительных показателях ЭНМГ исследования. Если в течение 1-2 месяцев лечения не отмечается клинического улучшения, рекомендуется к терапии преднизолоном присоединить плазмаферез (2 раза в неделю в течение 3 недель). Если после проведения плазмафереза наступает ремиссия, рекомендуется его продолжить 1 раз в 2 недели еще 1,5 месяца. Альтернативой плазмаферезу является иммуноглобулин внутривенно (0,4 мг/кг массы тела в течение 5 дней). При отсутствии клинического улучшения на фоне лечения преднизолоном в сочетании с плазмаферезом рекомендуют сочетать преднизолон с азатиоприном или лечить только азатиоприном (2-3 мг/кг массы тела в сутки). Следует помнить, что азатиоприн - потенциально опасный препарат, поэтому за больным необходимо постоянное наблюдение (анализы крови, уровень тромбоцитов, печеночные пробы). В литературе имеются сообщения о благоприятном эффекте циклофосфамида. В настоящее время отсутствуют научно разработанные схемы лечения больных ХВДП, поэтому большое значение в лечении имеет практический опыт врача [9].

 

Таким образом, в этиологии и механизмах развития повреждения миелина при заболеваниях центральной и периферической нервной систем наблюдается ряд общих моментов. В то же время каждое заболевание имеет свои отличительные особенности.

 

В Донецком областном реанимационном центре в комплексе лечения демиелинизирующих заболеваний применяется плазмаферез. Как правило, используется метод низкообъемного плазмафереза без замещения препаратами донорской крови. Клинический эффект мы получаем в 95 % случаев. Дальнейшей целью нашей работы считаем определение показаний к началу лечения плазмаферезом, частоты и схемы его проведения при вышеуказанных демиелинизирующих процессах, при условии дифференцированного подхода к базисной терапии. Это позволит подойти к выбору направления лечения с патогенетически обоснованных позиций.

Литература
1. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы // Consilium medicum. — 2002. — № 2.
2. Евтушенко С.К., Деревянко И.Н. Современные подходы к лечению рассеянного склероза: достижения, разочарования, надежды // Международный неврологический журнал. — 2006 — № 2 (6). — С. 23-35.
3. Евтушенко С.К., Ефименко В.Н., Гончарова Я.А. Клинические варианты и подходы к терапии острых воспалительных демиелинизирующих полиневропатий // Український вісник психоневрології. — 2002. — № 3. — С. 9-11.
4. Завалишин И.А., Жученко Т.Д., Переседова А.В. Патогенез и лечение рассеянного склероза // Вестник Российской АМН. — 2001. — № 7. — С. 18-22.
5. Манвелов Л. Синдром Гийена — Барре: патогенез, клиника, диагностика, лечение // Врач. — 2003. — № 3. — С. 14-16.
6. Мозолевский Ю.В. Лечение острой и хронической демиелинизирующей полиневропатии // Русский медицинский журнал. — 2001. — № 7–8. — С. 1-6.
7. Пирадов М.А. Синдром Гийена — Барре: диагностика и лечение // Неврологический журнал // 2001. — № 2. — С. 4-9.
8. Пирадов М.А., Ложникова С.М., Сахарова А.В., Людковская А.Г., Никитин С.С. Синдром Гийена — Барре // Архив патологии. — 1995. — № 5. — С. 73-78.
9. Подчуфарова Е.В. Достижения в диагностике и лечении хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии и других иммунологически опосредованных невропатий // Неврологический журнал. — 2003. — № 3. — С. 59-63.
10. Шмидт Т.Е. Лечение рассеянного склероза // Руский медицинский журнал. — 2001. — № 9.
11. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. — М.: Медицина, 2003.
12. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы / Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2001.